Genetik

Stoffwechselstörungen beeinflussen die DNA

Zellen verlassen sich auf Purine, Moleküle, die die Hälfte der DNA- und RNA-Bausteine ​​bilden, und sie sind eine Schlüsselkomponente der Chemikalien, die die Energie einer Zelle speichern, um viele lebenswichtige Funktionen zu erfüllen. Die Purinversorgung wird streng von den Zellen kontrolliert, wobei jede Störung ernsthafte potentielle Folgen haben kann.
In einer neuen Studie, die in den Proceedings der National Academy of Sciences MIT veröffentlicht wurde, haben Bioingenieure die Auswirkungen von Fehlern in den zellulären Systemen, die die Produktion und den Abbau von Purin kontrollieren, genau gemessen und entdeckt, dass Defekte in Enzymen, die diese Prozesse steuern, können die DNA-Sequenzen einer Zelle stark verändern. Dies könnte eine mögliche Erklärung dafür liefern, warum Menschen mit bestimmten genetischen Varianten von Purin-Stoffwechselenzymen ein höheres Risiko haben, bestimmte Krebsarten zu entwickeln.
DNA besteht im Allgemeinen aus einer Sequenz von vier Bausteinen oder Nukleotiden, einschließlich Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T), die den genetischen Code enthalten. Guanin und Adenin sind Purine, die beide einen engen strukturellen Verwandten haben, der beide in DNA oder RNA ersetzen kann. Mutationen werden verursacht, wenn diese Nukleotide, Xanthin und Hypoxanthin genannt, versehentlich in die DNA eingefügt werden, wo sie die Messenger-RNA (mRNA) -Funktion beeinflussen können, die Anweisungen von der DNA zum Rest der Zelle sowie zu den RNA-Molekülen trägt übersetzen mRNA in Proteine.
Der leitende Autor, Peter Dedon, Professor für Biotechnik am MIT erklärt:

"Eine Zelle muss die Konzentrationen sehr sorgfältig kontrollieren, damit sie genau die richtige Menge an Bausteinen hat, wenn sie DNA synthetisiert. Wenn die Zelle ein Ungleichgewicht in den Konzentrationen dieser Nukleotide hat, wird es einen Fehler machen."

Purine sind nicht nur eine Schlüsselkomponente von ATP, dem Energiewert der Zelle, sie bilden auch das Rückgrat von DNA und RNA, andere Moleküle, die den Energiefluss einer Zelle regulieren, und kleine chemische Cofaktoren, die für die Aktivität Tausender Zellen notwendig sind Enzyme.

Abnormaler Stoffwechsel

Im Purinstoffwechsel sind Dutzende von Enzymen beteiligt. Wissenschaftler wissen seit einiger Zeit, dass eine Fehlfunktion dieser Enzyme negative Auswirkungen hat. Zum Beispiel führt der Verlust eines Purin-Salvage-Enzyms, das Purinnucleotide aus abgebauter DNA und RNA gewinnt, zu hohen Harnsäurespiegeln im Blut, die Gicht und Nierensteine ​​verursachen, und in extremen Fällen Lesch-Nyhan-Syndrom, eine neurologische Störung, während die Der Verlust eines anderen Salvage-Enzyms führt zu einer schweren kombinierten Immunschwäche.
Ein abnormaler Purinstoffwechsel kann auch zu Nebenwirkungen bei Personen führen, die sich einer Therapie mit Thiopurinen unterziehen, die üblicherweise zur Behandlung von Leukämie, Lymphom, Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und Organtransplantatabstoßung eingesetzt werden. Bei einigen Personen können diese Arzneimittel zu toxischen Verbindungen führen, jedoch kann ein Gentest zeigen, welche Patienten eine Thiopurin-Therapie vermeiden sollten.
Dedon und sein Team beschlossen, in ihrer neuen Studie etwa ein halbes Dutzend Enzyme des Purin-Metabolismus in E. coli und Hefe zu zerstören. Sobald die Enzyme verändert waren, verwendeten sie eine hochempfindliche Massenspektrometrie-Technik, die sie früher entwickelt hatten, um durch Entzündung verursachte DNA- und RNA-Schäden zu untersuchen, um die Menge an Xanthin und Hypoxanthin zu messen, die in die DNA und RNA der Zellen integriert wurde.
Die Autoren stellten fest, dass die gestörten Enzyme in der Lage waren, steile Erhöhungen der bis zu 1000-fachen Menge an Hypoxanthin anstelle von Adenin in DNA und RNA zu erzeugen, während sie beobachteten, dass sich die Menge an Xanthin, die Guanin ersetzte, sehr wenig veränderte.
Angesichts der bemerkenswerten genetischen Variationen, die sie in humanen Purin-Stoffwechselenzymen entdeckt haben, will das Forscherteam den Einfluss dieser menschlichen Varianten auf die Xanthin- und Hypoxanthin-Insertion in die DNA in Zukunft untersuchen und zusätzlich den Metabolismus der beiden anderen Nukleotide untersuchen in der DNA gefunden, die Pyrimidine Cytosin und Thymin.
Geschrieben von Petra Rattue

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