Herz-Kreislauf

MicroRNA Blocker verhinderte Herzversagen bei Mäusen

Ein internationales Team von Wissenschaftlern aus Universitäten und der Privatwirtschaft hat entdeckt, dass ein winziges Stückchen genetisches Material namens microRNA-21 (miR-21) Signalwege reguliert, die bei Herzinsuffizienz aktiv sind, und ein neues experimentelles Medikament konnte diese Signalwege lahm legen verhindern Herzversagen bei Mäusen.
Die Studie wurde von Dr. Thomas Thum und einem Team von Wissenschaftlern der Universität Würzburg in Deutschland geleitet. Das experimentelle Medikament wurde von Regulus Therapeutics, einem Joint Venture von Alnylam Pharmaceuticals Inc. und Isis Pharmaceuticals Inc. aus den USA, geliefert um microRNA-basierte Therapeutika zu entdecken und kommerziell zu nutzen. Die Ergebnisse wurden am 30. November in einer Online-Vorabveröffentlichung in Nature veröffentlicht.
Thum und seine Kollegen fanden heraus, dass miR-21 im fehlgeschlagenen menschlichen Herzen überexprimiert wurde und beeinflussten die Struktur und Funktionsweise des Herzmuskels durch die Regulation eines Gen-Signalwegs, der bei der Reaktion auf Stress eine Rolle spielt.
Sie zielen auch auf miR-21 ab und verhinderten Herzversagen bei Labormäusen, indem sie ein neues experimentelles Arzneimittel, das Antisense-Oligonukleotid (ein Anti-miR-21, das auch als "Antagomir" bezeichnet wird) genannt wurde. Darüber hinaus zeigten sie, dass die Verabreichung von anti-miR-21-Mäusen nach einer festgestellten Herzinsuffizienz einen Teil des durch die Erkrankung verursachten Schadens umzukehren schien.
Präsident und Chief Executive Officer von Regulus Therapeutics, Dr. Kleanthis G Xanthopoulos, sagte:
"Wir glauben, dass dies die erste Studie ist, die die therapeutische Wirksamkeit für das Targeting von microRNAs in einem Tiermodell für menschliche Krankheiten zeigt."
Dr. Peter Linsley, Chief Scientific Officer von Regulus Therapeutics, erläuterte, dass aus therapeutischer Sicht vielleicht der wichtigste Aspekt war, dass die Studie gezeigt hat, dass es möglich sein könnte, ganze Krankheitswege mit einem Medikament zu bekämpfen:
"Diese Studie hat eine Schlüsselrolle für miR-21 bei der Regulation eines wichtigen Stressreaktionsweges im Herzversagen aufgezeigt. Die Verabreichung von anti-miR-21 führte zu einem bemerkenswerten Effekt bei der Vorbeugung und Behandlung von zellulären, morphologischen und funktionellen Merkmalen des Herzens Versagen in einem gut etablierten Tiermodell ", fügte er hinzu.
Herzinsuffizienz, auch kongestive Herzinsuffizienz (CHF) genannt, ist, wenn das Herz nicht genug Blut an den Rest des Körpers liefern kann und auftritt, wenn das Herz plötzlich enormen oder chronischen Stress ausgesetzt ist. Es kann einem Herzinfarkt, einigen Arten von Infektionen oder durch Bluthochdruck oder genetische Faktoren verursacht werden. In den USA gibt es etwa 5 Millionen Patienten mit Herzinsuffizienz, wo jährlich etwa 600.000 Menschen sterben.
MicroRNAs sind kleine RNA-Reste, die etwa 20 Nukleotide umfassen (das kleinste Element des genetischen Codes, wie Buchstaben des genetischen Alphabets), und erst kürzlich haben Wissenschaftler ihre Stärke entdeckt, mit der sie den Ausdruck (Ein- und Ausschalten) regulieren können eine große Anzahl von menschlichen Genen (sie sind wie "Master-Controller").
Wenn microRNAs nicht zum richtigen Zeitpunkt in den Zellen am richtigen Ort erscheinen, haben Studien gezeigt, dass dies mit verschiedenen Krankheiten verbunden ist, einschließlich Krebs, Virusinfektionen, entzündlichen Erkrankungen und Stoffwechselstörungen. Das Potenzial, sie als Ziele für Medikamente zu verwenden, ist offensichtlich und erklärt möglicherweise, warum dies einer der am schnellsten wachsenden Entwicklungsbereiche für neue Medikamente und Behandlungen ist.
Wissenschaftler wussten bereits, dass microRNA beim Ein- und Ausschalten von Genen im Herzen eine Rolle spielt, aber die zugrunde liegenden Mechanismen und ihre Beziehung zur Entwicklung bestimmter Arten von Herzerkrankungen und ihr Potenzial als Wirkstoffziele waren noch relativ unbekannt.
Thum und Kollegen entdeckten, dass miR-21 in den Fibroblastenzellen des Herzens exprimiert wurde (Zellen, die das Gerüst von Kollagen oder Bindegewebe bilden, das die Form des Organs hält) und in größerer Zahl in Labormäusen, die an Herzversagen gezüchtet wurden menschliches Gewebe von Patienten, die eine Herzinsuffizienz hatten.
In dieser Studie zeigten sie, dass die zunehmende Expression von miR-21 die Art und Weise veränderte, in der sich Signale in einem zuvor unbekannten Stressreaktionsweg verhielten, der das Gen Sprouty-1 und den MAP-Kinase-Signalweg involvierte. Im Gegenzug führte die Erhöhung der Aktivität des MAP-Kinase-Signalweges zu einer Reihe von Anzeichen von Herzversagen, wie einem erhöhten Überleben von Fibroblasten, erhöhter Sekretion von Faktoren wie Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Vernarbung von Gewebe (Fibrose) und Herzdysfunktion einschließlich zellulärer Hypertrophie ( zu groß werden).
Die Forscher bewiesen, dass sie Anti-miR-21 effektiv an das Herz verabreichen können, indem sie es mit Fluoreszenzfärbung überwachen. Dann zeigten sie in einem Maus-transaortalen Konstriktionsmodell der menschlichen Herzinsuffizienz, dass Anti-miR-21 die Expression von miR-21 stumm erhöhte und stromabwärts gerichtete Veränderungen der Sprouty-1- und MAP-Kinase-Signalgebung korrigierte.
Sie fuhren fort zu zeigen, dass Anti-MiR-21 Gewebe Vernarbung gestoppt und umgekehrt die Hypertrophie der Kardiomyozyten, die in erhöhten Gewicht des Herzens, die für Herzversagen bei Labormäusen und Menschen charakteristisch ist.
Und schließlich zeigten sie, dass Anti-MiR-21-korrigierte Herzfehler-Defekte einschließlich linksventrikulärer Dilatation und fraktioneller Verkürzung.
Anti-miR-21 zeigte die statistisch signifikanteste Verbesserung des Herzfehler-Mausmodells, wenn es vor der Induktion einer Herzinsuffizienz gegeben wurde, und so lange wie drei Wochen später, berichteten die Autoren in einer separaten Presseerklärung.
"MicroRNA-21 trägt zur Myokardkrankheit bei, indem es die MAP-Kinasesignalgebung in Fibroblasten stimuliert."
Thomas Thum, Carina Groß, Jan Fiedler, Thomas Fischer, Stephan Kissler, Markus Bussen, Paolo Galuppo, Steffen Just, Wolfgang Rottbauer, Stefan Frantz, Mirco Castoldi, Jürgen Soutschek, Victor Koteliansky, Andreas Rosenwald, M. Albert Basson, Jonathan D. Licht, John TR Pena, Sara H. Rohanifard, Martina U. Muckenthaler, Thomas Tuschl, Gail R. Martin, Johann Bauersachs & Stefan Engelhardt.
Nature, Online-Veröffentlichung 30 November 2008.
doi: 10.1038 / nature07511
Klicken Sie hier für eine Zusammenfassung.
Quellen: Journal Zusammenfassung, Regulus Therapeutics.
Geschrieben von: Catharine Paddock, PhD

Tipp Der Redaktion

Kategorie Herz-Kreislauf, Interessante Artikel

Was verursacht Schmerzen unter meiner linken Brust? - Herz-Kreislauf
Herz-Kreislauf

Was verursacht Schmerzen unter meiner linken Brust?

Inhaltsverzeichnis Herzinfarkt Herzbedingte Ursachen Verdauungsursachen Andere Ursachen Wann man einen Arzt aufsuchen sollte Unerwartete Schmerzen können unter der linken Brust aus Gründen auftreten, die von Problemen mit der Verdauung bis zu Herzerkrankungen reichen. Einige können zu Hause behandelt werden, aber einige können medizinisch ernster sein. Es
Nachrichten
HPV mit Herzproblemen bei Frauen verbunden - Herz-Kreislauf
Herz-Kreislauf

HPV mit Herzproblemen bei Frauen verbunden

Frauen, die mit krebsauslösenden Stämmen des humanen Papillomavirus (HPV) infiziert sind, scheinen nach einer neuen Studie, die in der Ausgabe vom 1. November des Journal veröffentlicht wurde, auch bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schlaganfällen, selbst in Abwesenheit anderer konventionellerer Risikofaktoren, vermehrt zu sein des American College of Cardiology . Le
Nachrichten
Was ist Takotsubo Kardiomyopathie? - Herz-Kreislauf
Herz-Kreislauf

Was ist Takotsubo Kardiomyopathie?

Inhaltsverzeichnis Was ist es? Behandlung Ursachen Symptome Diagnose Takotsubo Kardiomyopathie ist eine vorübergehende Herzerkrankung, die durch Stress verursacht wird. Es hat die gleichen Symptome wie ein Herzinfarkt, wird aber nicht durch eine zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung verursacht.
Nachrichten