Biologie

MIT-Chemiker entwickeln Pflanzen, um neue Medikamente zu produzieren

Die große Vielfalt an medizinischen Verbindungen, die von Pflanzen produziert werden, hat der Mensch schon lange ausgenutzt. Jetzt haben die MIT-Chemiker einen neuen Weg gefunden, das pharmazeutische Repertoire der Pflanzen zu erweitern, indem sie sie genetisch manipulieren, um unnatürliche Varianten ihrer üblichen Produkte zu produzieren.
Die Forscher, die von Associate Professor Sarah O'Connor geleitet werden, haben der Periwinkle-Pflanze bakterielle Gene hinzugefügt, wodurch sie Halogene wie Chlor oder Brom an eine Klasse von Verbindungen binden können, die Alkaloide genannt werden, die die Pflanze normalerweise produziert. Viele Alkaloide haben pharmazeutische Eigenschaften und Halogene, die oft zu Antibiotika und anderen Medikamenten hinzugefügt werden, können Medikamente effektiver machen oder länger im Körper halten.
Das primäre Ziel des Teams, ein Alkaloid namens Vinblastin, wird häufig zur Behandlung von Krebs wie dem Hodgkin-Lymphom eingesetzt. O'Connor sieht Vinblastin und andere Medikamente, die von Pflanzen hergestellt werden, als Gerüste, die sie auf vielfältige Weise modifizieren kann, um ihre Wirksamkeit zu verbessern.
"Wir versuchen Pflanzenbiosynthesemechanismen zu verwenden, um auf einfache Weise eine ganze Reihe verschiedener Iterationen natürlicher Produkte herzustellen", sagte sie. "Wenn Sie die Struktur natürlicher Produkte optimieren, erhalten Sie oft eine andere oder verbesserte biologische und pharmakologische Aktivität."
O'Connor, Doktorand Weerawat Runguphan und Ex-Postdoktorandin Xudong Qu, beschreiben ihre künstlichen Immergrünpflanzen in der Online-Ausgabe von Nature vom 3. November. Die Forschung wurde von den National Institutes of Health und der American Cancer Society finanziert.
Das Engineering neuer Gene in Pflanzen wurde bereits früher durchgeführt: In den 1990er Jahren entwickelten Wissenschaftler Mais, der ein Insektizid namens Bt produzieren konnte, das aus einem bakteriellen Gen stammt. O'Connors Ansatz, bekannt als Metabolic Engineering, geht jedoch weit über das Hinzufügen eines Gens hinaus, das für ein neues Protein kodiert. Metabolische Ingenieure basteln an der Reihe von Reaktionen, die die Wirtsorganismen verwenden, um neue Moleküle zu bauen, indem sie Gene für neue Enzyme hinzufügen, die diese natürlichen Synthesewege umformen. Dies kann zu einer großen Vielfalt an Endprodukten führen.
Die meisten Stoffwechselingenieure verwenden Bakterien als ihren Wirtsorganismus, teilweise weil ihre Gene leichter zu manipulieren sind. O'Connors Arbeit mit Pflanzen macht sie zu einer seltenen Ausnahme. Sie glaubt nicht, dass ein Ansatz besser ist als der andere, aber ein Faktor, der sie dazu brachte, Pflanzen zu entwickeln, ist, dass die meisten pflanzlichen Synthesewege nicht vollständig aufgedeckt wurden. "Sie können nicht einen ganzen Pflanzenweg in Bakterien rekonstituieren, wenn Sie nicht alle Gene haben", sagte sie.
In früheren Experimenten induzierten O'Connor und ihre Schüler Periwinklewurzelzellen, um neue Verbindungen zu erzeugen, indem sie leicht veränderte Versionen ihrer üblichen Ausgangsmaterialien erhielten. In der neuen Studie manipulierten sie die Zellen, um Gene zu exprimieren, die für Enzyme kodieren, die Chlor oder Brom an Vinblastin-Vorläufer und andere Alkaloide binden.
Die beiden neuen Gene stammten von Bakterien, die natürlich halogenierte Verbindungen produzieren. Es ist viel seltener für Pflanzen, solche Verbindungen selbst zu erzeugen, sagte O'Connor. Es ist auch möglich, wenn auch sehr schwierig, halogenierte Alkaloide in einem Labor zu synthetisieren.
Um Alkaloide herzustellen, wandeln Pflanzen zuerst eine Aminosäure namens Tryptophan in Tryptamin um. Nach diesem ersten Schritt sind etwa ein Dutzend weiterer Reaktionen erforderlich, und die Pflanzen können Hunderte verschiedener Endprodukte produzieren. In den neuen gentechnisch veränderten Pflanzen bindet ein bakterielles Enzym namens Halogenase ein Chlor- (oder Brom-) Atom an Tryptamin. Dieses Halogen bleibt während der Synthese auf dem Molekül.
In zukünftigen Arbeiten hoffen die Forscher, ganze Immergrünpflanzen zu entwickeln, um die neuen Verbindungen zu produzieren. Sie arbeiten auch daran, die Gesamtausbeute der Synthese zu verbessern, die etwa 15 Mal niedriger ist als die Ausbeute der Pflanze an natürlich vorkommenden Alkaloiden. Ein Weg, dies zu tun, ist das Halogen weiter in den Prozess einzuführen, sagte O'Connor.
Quelle: "Integration der Kohlenstoff-Halogen-Bindungsbildung in den medizinischen Plan-Stoffwechsel" von Weerawat Runguphan, Xudong Qu und Sarah E. O'Connor. Natur, 3. November 2010
Quelle: MIT

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