Immunsystem

Synthetische Antikörper könnten die Tür zu billigeren, neuen Diagnosen und Behandlungen öffnen

Forscher in den USA haben einen neuen Weg entwickelt, synthetische Antikörper ("Synbodies") herzustellen, die eine kostengünstige Alternative zu herkömmlichen Methoden mit hohem Durchsatz bieten und auch die Tür zu neuen Diagnosewerkzeugen und -behandlungen öffnen können.
Im Vergleich zu herkömmlichen Methoden, die mit einem Pathogen beginnen, es in ein Tier injizieren und dann abwarten, welche Art von natürlichen Antikörpern sich entwickeln, arbeiten die Forschenden der Arizona State University "rückwärts": Sie synthetisieren Antikörper aus zufälligen Peptiden und suchen dann nach dem Proteine, für die sie eine hohe Affinität haben könnten.
Sie können lesen, wie sie die neue Methode entwickelt haben, in einem Papier veröffentlicht am 19. Mai online in der Zeitschrift PLoS ONE .
Mit Antikörpern schützt das Immunsystem den Organismus vor dem Befall durch Krankheitserreger. Diese hochspezifischen Moleküle erkennen, zielen und neutralisieren jede Art von Eindringling. Und wenn ein neuer Erreger auftaucht, versucht das Immunsystem, einen neuen Antikörper zu entwickeln, der manchmal erfolgreich ist (der Organismus ist eine Weile krank und erholt sich dann) und manchmal erfolglos (der Organismus stirbt).
Antikörper sind auch für die Forschung nützlich, aber sie sind zeitaufwendig, schwierig und teuer in der Herstellung, da wir auf das Immunsystem eines Labortieres warten müssen, um es herzustellen. Der Prozess beginnt mit einem Zielprotein, das dann in das Tier injiziert wird, dessen Immunsystem hoffentlich durch Antikörper reagiert. Die Antikörper oder die Zellen, die sie produzieren, werden dann extrahiert.
Stephen Albert Johnston und Chris Diehnelt vom Biodesign Zentrum für Innovationen in der Medizin der Arizona State University und Kollegen entwickelten einen Weg, um Antikörper zu machen, die umgekehrt arbeiten: Sie nehmen Aminosäuresequenzen (Peptide) und verknüpfen sie zu einem synthetischen Antikörper oder " Synbody ", das an ein oder mehrere Moleküle im menschlichen" Proteom "bindet, dem riesigen Reservoir von Proteinmolekülen, die bei Menschen vorkommen.
Johnston sagte den Medien, dass sie, anstatt mit dem Zielprotein zu beginnen, "den ganzen Prozess auf den Kopf stellen, den Antikörper chemisch machen und dann herausfinden, was es für einen Antikörper ist".
Die Forscher sagten, dass Synbodies das Potenzial haben, nicht nur auf Proteine ​​krankheitserregender Pathogene zu zielen, sondern auch ein nützliches Werkzeug für die Erforschung neuer Diagnostika und Behandlungen zu sein.
Um die Methode zu testen, wurde ein hochaffiner Synbody hergestellt, der an AKT-1 bindet, ein Protein, von dem man annimmt, dass es eine Schlüsselrolle bei Alterung, Fettleibigkeit und Krebs spielt.
Sie begannen mit einer zufälligen Aminosäuresequenz mit 20 Einheiten und verknüpften sie zu einem Peptid, ähnlich wie Perlen auf einer Kette.
Sie nahmen dann zwei Peptid- "Halsketten" und fügten sie unter Verwendung eines "chemischen Gerüsts" zusammen, um ein bindendes Molekül oder einen "Liganden" herzustellen. Als sie es gegen potentielle Zielproteine ​​untersuchten, fanden sie heraus, dass es stark von AKT-1 angezogen wurde.
Bemerkenswert an dieser Methode war, dass die beiden Hälften des Synbody (die beiden Peptidketten) eine geringe Affinität zu AKT-1 aufwiesen, was darauf hindeutet, dass zwei Peptidketten mit geringer Anziehung zu einem bestimmten Protein sich zu einem Synbody mit starken Bindungseigenschaften verbinden können .
Das Rohmaterial für den Synbody stammte aus einer Bibliothek von 10.000 Peptiden, die jeweils eine zufällig zusammengestellte Aminosäuresequenz enthielten.
"Die Zufälligkeit erwies sich als der Schlüssel zu all dem, weil eine zufällige Sequenz mehr Flexibilität und Freiheitsgrade als Lebenssequenzen hat", sagte Johnston und erklärte, dass jedes Peptid "Kette" aus Aminosäuren in der Lage ist, 2 oder zu finden 3 Berührungspunkte mit fast jedem Protein.
"Wenn zwei solcher Peptide kombiniert werden, um einen Synbody zu bilden, wird ein hochaffiner Ligand produziert, der Spezifität für ein gegebenes Protein zeigt", fügte er hinzu.
Die Forscher sagen, dass der Durchsatz derzeit durch die Anzahl der Proteine ​​begrenzt ist, die Sie auf einer Array-Folie platzieren können, aber technologische Verbesserungen bedeuten, dass sich auch die Geschwindigkeit ändert.
Sie rechnen damit, dass es in zehn Jahren rund eine Milliarde Dollar kosten wird, Liganden herzustellen, die alle 30.000 Proteine ​​im menschlichen Proteom mit traditionellen Methoden kombinieren.
Johnston sagte, er sei "zu ungeduldig", um darauf zu warten, und der Preis ist zu hoch. Der Synbody-Ansatz scheint einen viel schnelleren und billigeren Weg dorthin zu bieten.
Ein weiterer Vorteil von Synkörpern gegenüber biologisch hergestellten Antikörpern, so die Forscher, besteht darin, dass sie im Laufe der Zeit stabil bleiben, was sie für die Verwendung in Diagnosewerkzeugen attraktiver macht.
"Entdeckung von hochaffinen Proteinbindungsliganden - rückwärts."
Chris W. Diehnelt, Miti Shah, Nidhi Gupta, Paul E. Belcher, Matthew P. Greving, Phillip Stafford, Stephen Albert Johnston.
PLoS ONE, 5 (5): e10728, online veröffentlicht am 19. Mai 2010.
DOI: 10.1371 / journal.pone.0010728
Quelle: Arizona State Universität.
Geschrieben von: Catharine Paddock, PhD

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